COVID-19 YAŞLANMA SÜREÇLERİNE KARŞI GENEL TAVRIMIZI DEĞİŞTİRECEK Mİ? -5-

Bir önceki yazımda girişini yaptığım metforminin yaşlanma süreçlerine etkilerine ve bunun içerisinde bulunduğumuz COVID-19 süreciyle ilişkisine devam ediyorum.

6256 kişiyi içeren ABD kökenli bir araştırmada COVID-19 ile hastaneye yatan hastalar arasında son 1 sene içerisinde en az 90 gün süreyle metformin kullanmış olan kişiler arasında (ortalama yaş 75) kadınlarda ölüm oranının %21 oranında azaldığı gözlenmiş. Metforminin bu çalışmada sitokin fırtınası ismi verilen tabloda önemli bir yeri olduğu bilinen TNF-alfa düzeyini %80 oranında azalttığı görülmüş.

Fransızların CORONADO isimli geriye dönük çalışmasında da metformin kullanmakta olan ve COVID-19 ile hastaneye yatan diyabetik hastalarda ölümcüllük oranının her ne kadar istatistiki olarak anlamlı olmasa da %20 oranında daha düşük olduğu gözlenmiş.

Daha ufak çaplı bir başka çalışmada metformin kullanan diyabetik  hastalarda hastane içi ölümcüllük %9,3 iken kullanmayanlarda bu oranın %19,5 olduğu gözlenmiş. Üstelik bu çalışmada yine hastalık gidişatında önemli bir rolü olan IL-6 isimli sitokinin metformin kullanan grupta neredeyse üçte bir oranında daha düşük olduğu görülmüş.

Bir başka Çin kökenli çalışmada metformin kullananlarda diyabetik hastalarda kullanmayanlara göre hastane içi ölümcüllüğün dörtte bir oranında daha az olduğu tespit edilmiş.

8121 kişiyi içeren ve COVID-19 ile metformin ilişkisini inceleyen tüm uygun çalışmaları bir sepet içerisinde toplayıp değerlendiren bir metaanalizde, metformin almakta olan COVID-19 hastalarında ölüm riskinde %38 oranında bir azalma olduğu gösterilmiş. Eylül ayı içerisinde Journal of Medical Virology dergisinde yayınlanan bu metaanalizin sonuç bölümüne yazarlar şu şekilde not düşüyorlar: “Analizimiz metforminin COVID-19’da ölümcüllüğü düşürücü bir ajan olarak, planlandığından farklı bir amaçla (repurpose) kullanılabileceğine dair kuvvetli bir sinyal veriyor.”

Aslında metforminin bu tip ağır enfeksiyonlar üzerine olan olumlu etkisi daha önceki çalışmalarda da gösterilmiş. Örneğin 2019 yılında yayınlanan bir metaanalizde metformin kullanan ancak sepsis dediğimiz çok ağır bir enfeksiyon tablosu ile hastaneye yatırılan diyabetik hastalarda ölüm oranının metformin kullanmayanlara göre %41 oranında daha düşük olduğu gösterilmiş.

Tayvan’da 2416 kişiyi içeren verem hastalığı olanlarda metformin kullanıyor olmanın ölümcüllüğü azalttığı, hatta bu grupta diyabetik olmayanlarla benzer ölüm oranının görüldüğü rapor edilmiş.

Aynı ülkede yapılan bir başka çalışmada Hepatit-B virüsü enfeksiyonu olan 71284 hastada metformin kullanan grupta sadece karaciğer kanseri değil tüm kanser oranlarında düşüş olduğu gözlenmiş.

SARS-COV2 gibi bir RNA virüsü olan hepatit-C virüsü taşıyan hastalar arasında metformin kullanan grupta karaciğer kanseri gelişme oranının çok daha düşük olduğu gözlenmiş.

Halihazırda COVID-19 hastalarında metforminin olası olumlu etkileri hakkında daha büyük bilimsel kanıtlar sunması muhtemel ikisi ABD’den ikisi Meksika’dan 4 çalışmanın yürütülmekte olduğunu clinicaltrials.gov sitesinden görebilirsiniz.

Metforminin bağışıklık sistemini koruyucu etkilerini; a) enfeksiyon hastalıklarına yakalanılması durumunda ölüm ve diğer olumsuz sağlık sonuçlarının ciddiyetini azaltarak, b) akut hastalıktan köken alabilecek kronik hastalıkları geciktirerek veya önleyerek, c) aşılara verilen bağışıklık yanıtını arttırarak gerçekleştirebileceği öngörülüyor.

Gelelim metforminin bu kadar etkin görünen profiline karşın, bilim insanlarının kafalarını karıştıran olası olumsuzluklarına. Çok iyi bilinen mide-bağırsak sistemi üzerine olan olumsuz yan etkilerinden bahsetmiyorum elbette; kendi pratiğimde çoğu meslektaşımın da gözlemlediği gibi, bu yan etkilerin ilacın daha düşük dozlarda başlanıp, giderek daha yüksek dozlara çıkıldığı zaman çoğu kişi tarafından bu ilacın daha kolaylıkla tolere edilebildiğini görüyorum. Beni ve pek çok kişiyi kaygılandıran şey metforminin iskelet kaslarının gelişimi üzerine olan olası olumsuz etkisi. Bu kaygılar geçen sene yayınlanan MASTERS çalışması ile zirveye ulaştı. Bu çalışmada 14 hafta süreyle direnç egzersizleri yaptırılan 65 yaş ve üstü grupta metformin kullanmakta olanlarda egzersize verilen kas gelişme (hipertrofi) cevabı istatistiki olarak anlamlı düzeyde daha düşük düzeyde kaldı ancak işin ilginç tarafı her iki grup arasında, kas kitlesi kazanımı plasebo grubunda daha iyi olmasına rağmen, kas gücü her açısından her iki grup arasında bir farklılık saptanmadı. Metforminin yaşlanma süreçlerine etkisi denilince ilk akla gelen kişi olan Nir Barzilai bunu şöyle yorumluyor: “Metformin grubundakiler gram kas  kitlesi başına daha iyi iş yapmışlar. Metformin kasların genç profilini koruyor.”

Nir Barzilai, aynı zamanda tarihin ilk “yaşlılığı tedavi etme” çalışması olarak nitelendirilen TAME çalışmasının ana araştırmacısı. 65-79 yaş aralığındaki diyabeti olmayan 3000 kişiyi kapsayan bu çalışmada metforminin yaşla ilişkili hastalıkları (kalp ve damar hastalıkları, hafif bilişsel bozukluklar veya demansı, kanserleri) engellemek veya geciktirmek konusundaki başarısı test edilecek. İşte bu çalışmanın sonuçları, bu ilacın sağlıklı ve fit kişilerde dahi bir etkinliği olup olmadığı konusunda net bir bilgi verecek. 2019 yılında başlayan bu çalışmanın 6 yıl sürmesi planlanıyor.

Kaynaklar:

• Eric M and Antonio A. Association of metformin and mortality for patients with diabetes who are hospitalized with pneumonia. European Respiratory Journal 2018 52: Suppl. 62, PA2639
• Liang H, Ding X, Li L, et al. Association of preadmission metformin use and mortality in patients with sepsis and diabetes mellitus: a systematic review and meta‐analysis of cohort studies. Crit Care. 2019;23(1):50.
• Aging Cell. 2019;18:e13039. https://doi.org/10.1111/acel.13039.
• A geroscience perspective on immune resilience and infectious diseases: a potential case for metformin. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00261-6