COVID-19 YAŞLANMA SÜREÇLERİNE KARŞI GENEL TAVRIMIZI DEĞİŞTİRECEK Mİ? -7-
Rapamisin (Sirolimus), ilk kez 2000’li yılların başında girişimsel kardiyolojide bir çığır açtığı kabul edilen ilaç salınımlı stentlerin ilk jenerasyonunda kullanıldığında ilgimi çekmişti. Bu tip stentlerin stent içi restenoz (yeniden daralma) riskini azaltması koroner girişimsel işlemlerin (kalp damarlarını anjiyografi salonunda açma) kardiyologlar tarafından çok daha sık ve çok daha yüksek bir güvenle yapılmasını sağladı. Sonradan gördüm ki, rapamisinin kalp damar hastalarına ağız yoluyla verildiği pek çok çalışma da yapılmış ve bunlarda da çoğu kez yüksek başarı oranları rapor edilmiş.
Bazı ilaçların gerçek etki mekanizmalarının ortaya çıkartılması keşfedilmelerinden yıllar sonra olmuştur. Rapamisin de bunlardan biri aslında. Bu gizemli ilacın etki mekanizması ortaya konulmaya çalışılırken moleküler biyolojinin çok temel işleyiş mekanizmalarına ışık tutacak birbirini takip eden keşifler gerçekleştirilmiş ve neredeyse tüm hayvan türlerinde yani aslında tüm evrimsel süreçlerde değişmeden kalmış; beslenme, büyüme, yaşlanma ve hastalıklar ilişkisinin ortak zeminini oluşturan bir enzimin ortaya çıkartılması sağlanmıştır. Bu, benim bildiğim kadarıyla biyolojide başka herhangi bir moleküle nasip olmayacak şekilde kendi ismiyle adlandırılması durumunu ortaya çıkarmıştır: Target of Rapamycine (TOR), yani Rapamisin isimli ilacın hedefi olan biyolojik yapı.
İlk kez, 1990’lı yılların başlarında Basel Üniversitesi’nden Michael Hall bir maya türü olan Saccharomyces Cerevisiae’da TOR1 ve TOR2 adı verilen (bir yüksek enerjili molekülden bir başka moleküle fosfat taşıyan kinaz yapısında bir enzim) proteinleri keşfetti. Hemen ardından Stuart Schreiber, David Sabatini, Robert Abraham ve Geaorge Livi gibi olağanüstü bilim insanlarının çalışmaları bu molekülün memelilerdeki karşılığı olan mTORC1 ve mTORC2’nin (mammalian veya mechanistic target of rapamycine complex) keşfine giden yolu açtı.
Peki; nedir bu mTOR dediğimiz enzimin görevi? Çok basite indirgeyerek anlatmaya çalışacağım: mTOR besin ögeleri ve büyüme faktörlerinin hücresel düzeyde varlığını-yeterliliğini tespit edip hücrede yaşamsal büyüme faaliyetlerinin (yani örneğin protein, lipid ve nükleik asitlerin sentezinin) devam etmesine veya kaynakların kısıtlılığı durumunda büyüme faaliyetine ara verip, mevcut hücresel materyalin korunması ve geri dönüşümüne ağırlık verilmesi kararını alan ana düzenleyici faktördür.
mTORC1 aktive olduğunda, protein ve lipid sentezi gibi anabolik (enerjiden zengin yapı taşlarını karmaşık enerji depolama moleküllerine çevirme işlemi) süreçler etkinleşirken; mTORC1 etkinliği azalınca, otofaji, apoptozis, RNA yıkımı gibi katabolik (sonucunda enerjiden fakir son ürünlerin oluştuğu biyolojik olarak kullanılabilen enerjinin harekete geçirildiği reaksiyonlar) süreçler devreye giriyor. mTORC1’in faaliyet göstermesini ortamdaki glukoz, amino asitler, insülin ve oksijenin varlığı tetiklerken; bunların azalması durumunda mTORC1 fonksiyonu baskılanıyor.
mTORC2 ise metabolik kontrol süreçlerinde yer almasının yanı sıra hücre iskeletinin düzenlenmesi gibi yaşamsal hücresel karar mekanizmalarında rol oynuyor. Bu molekül de benzer şekilde insülin ve diğer büyüme faktörlerinin varlığında aktifleşiyor.
Rapamisin, hücre içerisinde FKBP isimli moleküle bağlanınca, oluşan kompleks yapı mTORC1’in faaliyetini hemen baskılıyor. Bu molekülün varlığı, mTORC2’yi ise ancak uzun dönemde baskılayabiliyor. Bu kadar ayrıntıya girmemin temel nedeni de işte burada aslında: Bilim dünyasındaki tüm çabalar; tüm canlılarda ortak olarak gösterilen mTORC1’in baskılanmasının yarattığı yaşlanma süreçlerine olumlu etkiden faydalanırken, mTORC2’nin uzun dönem baskılanmasının yaratacağı hücresel sağ kalım, şeker ve lipid metabolizmasındaki bozukluklardan (şeker ve trigliserid yüksekliği gibi) kaçınabilmemizi sağlayabilecek yeni molekülleri ya da ilaç dozu ayarlama tekniklerini keşfetmeye yönelik. Daha yeni jenerasyon rapamisin benzerleri (everolimus, temsirolimus) ve mTORC1 enziminin katalitik denilen bölgesine etki edip daha özgün bir işlev gören RTB101 gibi moleküller hep bu yönde çabaların ürünü. 2019 yılında Lamming ve Kennedy laboratuvarları, yayınladıkları makalelerle hem beynin hipotalamus bölgesindeki mTORC2’yi baskılamanın farelerde yarattığı artmış hareketsizlik, obezite, kan şekeri metabolizmasında bozukluklar ve azalmış yaşam süresi ile ilişkili olduğunu ortaya koydular hem de DL001 ismini verdikleri yepyeni bir molekülün mTORC1’i seçici olarak baskılama konusunda (mTORC2’yi değil) rapamisine oranla 40 kat daha fazla etkin olduğunu gösterdiler.
mTORC1’i seçici olarak baskılayan ilaçlara gereksinim olduğu kesin; bu konuda yapılan ümit verici çalışmaların her geçen gün arttığını görmek de sevindirici. Ancak; bu uzun yolun daha başlarındayız ve çalışmalar sonucu geliştirilecek moleküllerin oldukça pahalı olacaklarını tahmin etmek de zor değil. Bizim şu anda, 20 yılı aşkın bir süredir on binlerce kişide kullanılmış ve patent süresi çoktan dolmuş olan rapamisinden nasıl yararlanabileceğimiz konusuna yoğunlaşmamızda fayda var. Bundan sonraki iletilerde bu konu üzerine yazmaya devam edeceğim.