COVID-19 YAŞLANMA SÜREÇLERİNE KARŞI GENEL TAVRIMIZI DEĞİŞTİRECEK Mİ? -9-

Rapamisin ve diğer rapalog (rapamisin benzeri) ilaçlar bağışıklık sistemimizi baskılayıcı oldukları düşünülen ajanlar oldukları halde nasıl olabilir de bağışıklık sistemimiz için olumlu etkileri olabilir?

Tam da bu yazıyı hazırladığım dönemde Yousefzadeh ve arkadaşlarının henüz tam metnine ulaşamadığım harika bir makalesi yayınlandı Nature dergisinin 12 Mayıs 2021 tarihli sayısında. Bugünkü yazıma bu makaleyi ele alarak başlamak istedim çünkü neredeyse tüm anlatacaklarımın özeti var bu makalede. Farelerdeki hematopoietik sistemin (akyuvarlar, alyuvarlar ve pıhtılaşma hücrelerinin köken aldığı doku) DNA onarımını sağlayan proteini kopyalayan Ercc geni koparılmış (gene deleting).  Görülmüş ki bu genç farelerde önce immün sistem yaşlı farelerdekine benzer bir şekilde yaşlanma sürecine girmiş ardından da bu sistemden bağımsız olan diğer dokularda yaşlanma süreci gelişmeye başlamış. Üstelik bu farelerden alınan ve önemli bir bağışıklık sistemi organı olan dalak diğer sağlıklı genç farelere nakledilirse bu farelerde de yaşlanma süreci hızlanmış. Ancak bu fareler rapamisin ile tedavi edilirlerse bu sürecin önemli ölçüde geriye doğru gittiği gösterilmiş. Sonuç: Yaşlanan bağışıklık sistemi genel yaşlanma süreci açısından kuvvetli bir sebep sonuç ilişkisi içerisinde ve bağışıklık sistemindeki yaşlanmanın önüne geçebilecek tedaviler sağlıklı yaş alma açısından önemli bir hedef olabilirler.

Spekülatif konuşmak gibi olacak ama rapalogların (rapamisin ve benzeri ilaç grubu) yaşlanma süreci konusunda çalışmalar yapan neredeyse tüm laboratuvarların ajandasına girmesini sağlayan en önemli çalışmanın 2014 yılı Aralık ayında Joan Mannick ve arkadaşlarının Science Translational Medicine dergisinde yayınladıkları çalışma olduğunu söyleyebilirim. Mannick ve arkadaşları bu çalışmada Avustralya ve Yeni Zelanda’da 65 yaş üstü 211 kişiye plasebo veya RAD001(everolimus) isimli rapalog ilaçtan değişik dozlarda (0.5mg/gün, 5mg/hafta veya 20mg/hafta) 6 hafta boyunca verdiler ve 2 haftalık aradan sonra bu kişilere o yılın (2012) grip aşısını vurdular. Başlangıçta ve aşıdan 4 hafta sonra değişik grip virüslerine karşı gelişmiş antikor düzeylerine baktılar bu kişilerde. Sadece yüksek doz alan 1 kişide, ciddi boyutta yan etki kabul edilebilinecek ağız içi ülserasyon (yara) gelişti. Sonuç olarak tablonun geneline bakılınca RAD001 alan 65 yaş üstü bu kişilerde plaseboya oranla %20 oranında daha fazla antikor cevabı alındı; bu etki özellikle başlangıçta grip virüslerine karşı daha az antikor düzeyi olanlarda daha da belirgin idi. Üstelik, sadece o yılki grip aşısı içeriğinde olan virüslere karşı değil, diğer tip g rip virüslerine karşı da RAD001 alanlarda daha fazla antikor yanıtı alındı. Bu çok iyi planlanmış çalışmanın bir diğer sonucu da; RAD001’in üzerlerinde “programlı ölüm (PD-1)” belirteci taşıyan, bağışıklık yanıtı verme yetenekleri azalmış, yaşla beraber giderek artan “yorgun” olarak nitelenen bağışıklık sisteminin T hücrelerinin de sayılarında önemli derecede azalmaya yol açtığını göstermesi olmuş.

Bu çok ses getiren çalışmanın faz 2b ve faz 3 çalışmalarını da yaptılar aynı araştırmacılar ve ilk olarak ID week 2019 toplantısında sözlü sunumu yapılan çalışmanın sonuçları bu ay içerisinde yayınlandı. 180 kişilik plasebo grubunda 17 kişide ciddi üst solunum yolu enfeksiyonu gelişirken; RTB101 (BEZ235 de denilen rapamisin benzeri mTOR inhibitörü) verilen 176 kişiden 8’inde oluştu bu talihsizlik. Bu sonuçlar hasta vaka sayılarının beklenenden az olması nedeniyle istatistiki anlamlılık kazanmasa da yaşlanma biyolojisini doğrudan hedef alan bir çalışmada mTOR yolağını baskılayan ajanların ciddi bir yan etki olmadan kullanılabileceğini göstermesi açısından önemli. Üstelik RTB101 verilen grupta plasebo grubuna göre antiviral etkinlik gösteren genlerin aktivasyonunda istatistiki olarak önemli derecede anlamlı bir artışın olduğu görüldü. RTB101 grubunda rinovirüs ve koronavirüs enfeksiyonlarının da daha az geliştiği gözlendi.

Clinicaltrials.gov sitesi kayıtlarına göre şu anda tamamı COVID-19  geçirmekte olan hastaların tedavisinde kullanılmak üzere planlanmış ve yürümekte olan 5 rapalog ilaç tedavisi var. Bu çalışmalarda elbette rapalogların sitokin fırtınası denilen en öldürücü COVID-19 komplikasyonundan koruyucu etkileri test edilecek. Ancak yapılması daha önemli olan, bağışıklık sisteminde yaklaşık 20 yıllık bir gençleşme sağladığı düşünülen bu ajanların yaşlı nüfustaki etkinliğini test etmektir.

Bugün rapalogları artık immünsüpresan (bağışıklığı baskılayıcı) değil immünmodülatör (bağışıklığı düzenleyici) olarak sınıflandırmak gerekiyor.

Yeni yeni marifetleri ortaya çıkmakta olan eski dost rapamisinin; teker teker çıkagelen hastalıklara ayrı ayrı yanıt vermeye dayalı modern tıbbi yaklaşımın bir ötesindeki adım olan ve yaşlanmanın genel çerçevesini hedefleyen uzun ömür tıbbının (longevity medicine) elindeki en önemli silahlardan birisi olacağı kesin. Ancak özellikle en başta pratik ama önemli bir sorun olan dozlamanın nasıl olacağı gibi bilinmezlikleri de olduğu aşikar. Sağlıklı 50 yaş üstü kişilerde yürütülmeye başlanacak PEARL çalışmasını, her ne kadar tasarımı konusunda bende bazı soru işaretleri yaratsa da, doğal yaşlanma süreçlerinden bazılarına etkisi konusunda yapılacak ilk çalışma olması açısından takibe değer buluyorum.

Böylece COVID19 ve bağışıklık sistemimiz özelinden yola çıkarak yaşlanma süreçleri ve bunlara dokunabilecek muhtemel tedavilere genel bir bakış yaptığımız serinin sonuna geldik. İlginizden dolayı hepinize çok teşekkür ederim.